Introduzione: Anatomia della retina

La retina è un tessuto situato nella parte posteriore dell’occhio. E’ una struttura estremamente complessa che contiene milioni di cellule. La macula, un’area di circa 6 mm in diametro, è la parte centrale della retina, responsabile della visione più precisa. Il termine ‘degenerazione maculare’, perciò, indica una malattia in cui la macula va incontro ad un processo degenerativo o di invecchiamento.

Al centro della macula, c’è un’area molto piccola chiamata fovea. La fovea è la parte della macula che è responsabile della visione centrale. Così, se solo una parte della macula è malata ma la fovea è risparmiata, la vista può essere ancora preservata.

Quando i raggi luminosi entrano nell’occhio, passano prima attraverso strutture trasparenti – cornea, cristallino e vitreo – e poi si concentrano sulla fovea. La fovea è diversa dal resto della retina in quanto contiene una concentrazione molto alta di cellule chiamate coni. Per questo motivo, la fovea è l’unica area della retina in grado di determinare una acuità visiva pari a 10/10 (dieci decimi). Dato che i coni necessitano di luce intensa per funzionare normalmente, la fovea lavora meglio durante l’illuminazione diurna. Il resto della retina, inclusa l’area maculare al di fuori della fovea, possiede un altro tipo di recettori chiamati bastoncelli. I bastoncelli funzionano meglio in condizione di scarsa illuminazione (visione notturna) e non permettono una precisa visione centrale.

Sotto la retina c’è un altro tessuto, chiamato coroide, che è altamente vascolarizzato. Tra la retina e la coroide è presente uno spazio chiamato spazio sottoretinico. Vasi sanguigni anormali provenienti dalla coroide crescono nello spazio sottoretinico durante la degenerazione maculare legata all’età. Questa anormale proliferazione di vasi sanguigni porta a sanguinamento e cicatrizzazione, responsabili della perdita della visione nella degenerazione maculare senile.

Epidemiologia della degenerazione maculare legata all’età

La degenerazione maculare legata all’età è la causa principale di grave ed irreversibile perdita della vista nel mondo Occidentale. Questa malattia è in gran parte causata da un processo di invecchiamento, sebbene alcuni pazienti possono avere anche una predisposizione genetica. La malattia colpisce più frequentemente persone dopo i 50 anni di età ed aumenta con frequenza maggiore nelle fasce di età più avanzate. Altre forme, meno frequenti, di degenerazione maculare, possono essere provocate da malattie che colpiscono pazienti anche al di sotto dei 50 anni, come la miopia patologica, forme infiammatorie, infettive, e idiopatiche che hanno tutte come denominatore comune quello di provocare la crescita di vasi anormali al di sotto della retina.

Forme di degenerazione maculare legata all’età

Esistono due forme di degenerazione maculare legata all’età, una "secca" ed una "umida". Nella forma secca, depositi puntiformi giallastri chiamati "drusen" sono presenti nella regione maculare e uno degli strati della retina (l'epitelio pigmentato retinico) va incontro ad una progressiva atrofia con conseguente perdita dei fotorecettori. In questa forma la vista è di solito abbastanza ben preservata. Nella forma "umida", vasi sanguigni anormali crescono sotto la retina nello spazio sottoretinico e lasciano diffondere sangue e siero (da qui il termine "umida"). Col tempo, questi vasi anomali cresciuti sotto la retina inducono una reazione fibrosa che porta alla formazione di una cicatrice. Una volta che si è formata la cicatrice, non esiste nessuna forma di trattamento possibile per ridare la vista al paziente.

Sebbene la forma "secca" è la più comune, la forma "umida" è la responsabile principale della perdita irreversibile della vista. Si è calcolato che circa il 10-20% dei pazienti è colpito dalla forma "umida" che è causa di grave perdita della visione nel 90% dei pazienti.

DMLA non-neovascolare:
drusen e anormalità dell'epitelio pigmentato retinico (EPR)
di solito causa un modesto deficit della funzione visiva
a meno che non compari la atrofia dell'EPR

DMLA neovascolare
neovasi crescono dallo strato della coroide
di solito provoca un grave danno della funzione visiva

La prevalenza della DMLA varia tra il 2% fino a oltre il 10%. E' la causa principale di pedita della funzione visiva nel mondo Occidentale. Il rischio di sviluppare DMLA aumenta con l'età. L'incidenza della DMLA è destinata ad aumentare nel prossimo futuro a seguito dell'aumento della vita media. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha calcolato che l'incidenza di DMLA nella popolazione oltre i 60 anni aumenterà di 4 volte nei prossimi 20 anni.

• La DMLA è la principale causa di cecità nel mondo occidentale
• La maggiorparte dei casi di perdita della funzione visiva centrale è conseguenza della DMLA vascolare.

• L'eziologia è complessa e non bene conosciuta
• E' probabile che i radicali liberi che si liberano danneggino in qualche modo i fotorecettori e l'epitelio pigmantato retinico, impedendo il trasporto dei metaboliti dai fotorecettori ai cpaillari della coroide e iniziando quindi il processo della degenerazione maculare
• Altre teorie plausibili sono l'aumento di alcuni fattori che stimolano in qualche modo la crescita di vasi anomali (angiogenesi)

Lo studio della genetica genetica nella DMLA è ancora all'inizio. La DMLA ha sicuramente una componente genetica, ma il numero e i tipi di geni coinvolti e le loro interazioni con i fattori ambientali rendono la ricerca molto difficile. Individuare marker genetici potrebbe mettere in luce nuove strategie di trattamento e prevenzione.

I radicali liberi, che danneggiano i fotorecettori e l'epitelio pigmentato retinico, giocano senz'altro un ruolo importante nella degenerazione maculare. Per questo motivo una terapia medica a base di vitamine A, C ed E, che neutralizzano l'azione dei radicali liberi, potrebbe rivelarsi utile. In realtà gli studi clinici non hanno ancora dimostrato che integratori vitaminici possono in qualche modo prevenire o rallentare l'insorgenza della DMLA.

Studi epidemiologici hanno dimostrato invece che i fumatori hanno un rischio maggiore di sviluppare la DMLA rispetto ai non fumatori

Sintomi della degenerazione maculare legata all’età

Il sintomo più comune della anormale crescita di vasi sanguigni è la comparsa di distorsioni e ondulazioni della visione centrale. I pazienti di solito notano queste modificazioni quando guardano oggetti dai bordi dritti come i palazzi o gli scalini. Spesso il paziente non si accorge dei sintomi sino a quando non si copre l’occhio sano. Importante mezzo preventivo è la periodica valutazione della visione per mezzo della griglia di Amsler, un modo semplice per valutare la comparsa di ondulamenti e distorsioni.

Valutazione del paziente con degenerazione maculare legata all’età

Quando l’oculista, utilizzando particolari lenti, rileva i segni che la crescita anormale dei vasi sanguigni sotto la retina provocano (emorragie, raccolte di siero, cicatrici) è di fondamentale importanza che il paziente si sottoponga ad un esame fluorangiografico. Durante la fluorangiografia, uno speciale colorante fluorescente, la fluorescina, è iniettato nella circolazione venosa tramite un’iniezione endovenosa nel braccio. Il colorante raggiunge velocemente (circa 12 sec.) la parte posteriore dell’occhio ed una rapida sequenza di fotografie sono scattate, utilizzando una speciale macchina fotografica, costruita apposta per fotografare il fondo dell’occhio, caricata con una pellicola in bianco e nero e munita di un filtro speciale che "eccita" la fluorescina che passa attraversa i vasi sanguigni dell’occhio. La pellicola è poi sviluppata e le aree di vasi sanguigni anormali possono essere identificate.

Una nuova forma di angiografia, che usa un colorante verde e la luce infrarossa, è stata introdotta in questi ultimi anni. Il suo nome è angiografia al verde di indocianina e permette all’oculista di vedere gli strati più profondi della retina fino alla coroide. Le immagini che si ottengono possono essere molto utili nei casi in cui l’angiografia con la fluoresceina (fluorangiografia) non sia stata di aiuto.

Trattamento

Ad oggi esistono due importanti forme di trattamento che utilizzano entrambe una luce laser: la fotocoagulazione e la terapia fotodinamica

La fotocoagulazione è la sola forma di trattamento per la degenerazione maculare senile essudativa che non interessi la fovea ma che sia extrafoveale. Durante il trattamento laser, la luce laser distrugge i vasi anormali sulla retina. Esiste la possibilità che il trattamento possa indurre una macchia cieca o una diminuzione della vista e questo dipende dalla sede e dimensione dei vasi anormali. Sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che i pazienti trattati con il laser hanno il doppio delle probabilità di stabilizzazione della loro malattia paragonati ai pazienti non trattati. Nel caso in cui il trattamento laser non venga eseguito, i vasi sanguigni continueranno a crescere sotto la retina deteriorando sempre di più la vista.

Lo scopo del trattamento della degenerazione maculare senile è il precoce riconoscimento di queste membrane vascolari, quando sono ancora bene definite, piccole e distanti dalla fovea. L’ostacolo principale al trattamento è rappresentato dal fatto che la fluorangiografia è in grado di individuare in modo preciso i vasi anormali solo nel 15% dei casi. Questo è in parte dovuto alla concomitante presenza di emorragie e fluido che impediscono la visione dei sottostanti vasi e non permettono l’esecuzione del trattamento laser. L’angiografia con il verde di indocianina permette di individuare in modo preciso il 29% dei casi in più. Ancora una volta è bene dire che, se i vasi sanguigni anormali non possono essere visualizzati con precisione, non è possibile eseguire un trattamento laser. I pazienti che hanno vasi anormali che sono bene definiti alla fluorangiografia e/o all’angiografia con il verde di indocianina, il trattamento laser può essere eseguito. E’ bene ricordare tuttavia, che l’energia laser nel provocare la chiusura dei vasi sanguigni anormali distrugge anche i tessuti oculari circostanti e può portare ad una macchia cieca e anche ad un lieve calo della vista che sono permanenti. Il fine del trattamento laser è di stabilizzare l’acuità visiva e prevenire il suo peggioramento. Solo in alcune situazioni l’acuità visiva è migliorata dopo il trattamento laser. Tuttavia è importante chiudere i vasi sanguigni anormali in modo da non perdere ulteriore vista. Purtroppo, nel 50% dei casi nuovi vasi crescono nelle aree vicine a quelle trattate. Questo significa che in un paziente su due i vasi anormali ricrescono e potrebbe necessitare un ulteriore trattamento laser. Recentemente, protocolli sperimentali che utilizzano differenti farmaci, radiazioni e altri tipi di chirurgia sono stati consigliati a quei pazienti con forme di crescita di vasi anormali non-trattabili.

Fotocoagulazione Laser

Il trattanento laser è una procedura indolore, non-invasiva che è fatta ambulatorialmente. Il paziente viene fatto appoggiare su uno strumento molto simile a quello usato per l'esame del fondo oculare. Un anestetivo locale è instillato e viene messe una lente a contatto corneale. Il paziente non deve fare altro che guardare dritto davanti a se mentre l'oculista dirige il fascio laser direttamente sui vasi sanguigni, aiutandosi a individuarli in modo preciso usando l'angiografia come mappa.
Il paziente va a casa immediatamente dopo il trattamento e viene rivisitato a distanza di due settimaneper ripetere l'angiografia e per essere sicuri che non ci sia ancora qualche vaso anormale non trattato.

Trattamenti Sperimentali per la Degenerazione Maculare Legata all'Età

La maggioraparte dei pazienti che presenta una anormale crescita di vasi sanguigni come conseguenza della degenerazione maculare legata all'età non sono trattabili con il laser. Di conseguenza, sono sotto studio terapie alternative, quali la terapia medica, radiologica e chirurgica. E' molto importante che il paziente comprenda che non esiste una dimostrazione definitiva che queste terapie sperimentali siano di aiuto.

In conclusione

E' importante sottolineare che nessun trattamento all'infuori del laser è stato dimostrato essere di beneficio per i pazienti affetti dalla degenerazione maculare legata all'età. I pazienti dovrebbero entrare in protocolli sperimentali per nuove forme di trattamento (medico, radiologico, chirugico) solo dopo che l'oculista abbia spiegato attentamente lo scopo, le modalità e sopratutto i benefici della terapia in via di sperimentazione in modo che il paziente possa dare il suo consenso informato, capire i rischi e le reali possibilità di successo senza farsi prendere da facili illusioni.

TERAPIA FOTODINAMICA

Introduzione

Terapia Fotodinamica

FAQ sulla Terapia Fotodinamica

Studio TAP sulla neovascolarizzazione classica secondaria a degenerazione maculare legata all'età

Studio VIP sulla neovascolarizzazione occulta secondaria a degenerazione maculare legata all'età

Studio sulla neovascolarizzazione coroideale secondaria a miopia patologica

 Introduzione -  La terapia fotodinamica è un tipo di trattamento per la forma "umida" o forma essudativa di degenerazione maculare legata all'età. Come abbiamo già detto nel nostro sito, la forma umida della degenerazione maculare legata all'età coinvolge la crescita di vasi sanguigni anormali sotto la retina, un processo chiamato neovascolarizzazione coroideale (NVC) e che provoca sanguinamento e/o diffusione di materiale sieroso. Non trattata, la maggiorparte dei pazienti sviluppano una cicatrice in corrispondenza della macula (la parte centrale della retina) con conseguente perdita della visione centrale. In alcuni casi i vasi sanguigni che provocano sanguinamento e diffusione di siero, sono situati al di fuori della parte centrale. Se questi vasi vengono individuati con tecniche come la angiografia con fluoresceina e/o verde di indocianina, il trattamento laser può stabilizzare la visione o migliorarla. Sfortunatamente, solo circa il 15-20% delle persone possono beneficiare di questo trattamento. Anche nel caso il trattamento laser sia possibile, questi pazienti possono andare incontro a recidive e perdere ulteriore vista. Dato che il trattamento convenzionale non sempre è applicabile a tutti i pazienti con degenerazione maculare legata all'età umida e che questa patologia ha comunque una prognosi non buona, nuove forme di trattamento sono state provate al fine di stabilizzare o migliorare la funzione visiva di questi pazienti. In questi ultimi anni sono state provate nuove terapie, come la radioterapia e la rimozione chirurgica dei vasi sanguigni anormali, ma i risultati ottenuti non hano ancora dimostrato che queste tecniche possano essere di beneficio a medio e lungo termine. In alcuni casi questi trattamenti possono portare ad un peggioramento pari a quello che ci si aspetterebbe senza trattamento. Esistono numerosi trial clinici che utilizzano vari farmaci che hanno proprietà riconosciute di fermare la crescita di questi vasi anormali ma si tratta ancora di studi in fase sperimentale e non esiste ancora nessuna dimostrazione del loro effetto benefico sugli umani.

Una nuova e promettente forma di trattamento della degenerazione maculare legata all'età umida è la terapia fotodinamica. Al fine di comprendere questa terapia, è importante ricordare che la forma umida della degenerazione maculare legata all'età prevede la crescita di vasi capillari anormali sotto la retina, dai quali fuoriescono sangue e siero. Il concetto della terapia fotodinamica è quello di chiudere questi vasi capillari anormali interronpendo quindi la diffusione di siero e sangue con conseguente stabilizzazione o miglioramento della visione. Questo effetto è ottenuto senza danneggiare le altre strutture retiniche normali, contrariamente a quello che accade con la fotocoagulazione laser che brucia i capillari anormali ma anche la retina sana.

La Terapia Fotodinamica consiste di due fasi. Nella prima fase, il paziente riceve una iniezione, in una vena del braccio o della mano, di uno speciale colorante chiamato Verteporfina (Visudyne-CIBA Vision). Questa sostanza, una volta in circolo, ha la proprietà di andarsi a legarsi alla parete dei vasi capillari anormali presenti sotto la retina (macula). Nella seconda fase un particolare tipo di laser viene utilizzato per illuminare l'area di macula che è interessata dalla crescita di vasi capillari anormali. L'energia prodotta da questo laser è molto bassa e non danneggia le strutture retiniche normali. Invece la luce emessa da questo laser attiva la Verteprofina che si è legata alla parete dei vasi capillari anormali e innesca una serie di reazioni che portano alla chiusura del capillare anormale.

    Dopo aver ricevuto la terapia fotodinamica con il Visudyne, il colorante rimane in circolo per circa 24 ore e di conseguenza al paziente è chiesto di evitare di esporsi alla luce solare o a luci alogene intense per un periodo di 24-48 ore fino a che il farmaco non è stato completamente eliminato.

    Nonostante questi vasi capillari anormali siano proprio nel punto della visione centrale, la terapia fotodinamica non provoca danno dei tessuti retinici normali. Di conseguenza, contrariamente al trattamento fotocoagulativo laser, i vasi sotto il centro della retina possono essere trattati con efficacia senza provocare un danno permanente della visione. Alcuni pazienti possono andare incontro a modificazioni temporanee della visione che di solito ritorna dopo qualche giorno.

    Dopo 1-3 mesi, i vasi capillari anormali trattati tendono a riaprirsi. Il trattamento allora viene ripetuto a intervalli di tre mesi se c'è la dimostrazione di nuova essudazione e/o emorragie. Nonostante la necessità di trattamenti multipli (ogni tre mesi), la stabilità della visione e la risoluzione dell'essudazione può essere determinata in molti pazienti.

    La Terapia Fotodinamica è stata inizialmente sperimentata su animali al fine di valutare la sicurezza e l'efficacia della tecnica. Gli ottimi risultati ottenuti con gli animali, hanno portato ad un trial clinico multicentrico su larga scala in tutto il Nord America e Europa (TAP Study), per determinare se questo trattamento fosse efficace nei soggetti umani. Durante questo studio, sponsorizzato dalla QLT Phototherapeutics e CIBA Vision Inc., sono stati reclutati 609 pazienti. Questo trial clinico ha dimostrato che i pazienti trattati con Visudyne hanno una probabilità maggiore di mantenere o migliorare la visione rispetto ai pazienti trattati con placebo. In particolare, il 61,4 % dei pazienti trattati con la terapia fotodinamica manteneva o migliorava la visione a un anno dal trattamento. Mentre la percentuale nei pazienti trattati con placebo era 45,9 %. In altri termini, questo significa che i pazienti trattati con Visudyne avevano il 34% in più di probabilità di mantenere la visione rispetto al gruppo che non riceve il trattamento. Inoltre, solamente il 2% dei pazienti sono dovuti uscire dallo studio per l'insorgenza di effetti indesiderati, a significare che il trattamento non solo è efficace nel ridurre la perdita di visione, ma è anche ben tollerato.

Recentemente sono stati resi noti i risultati ottenuti da uno studio multicentrico, di fase IIIb, randomizzato e con placebo, denominato VIP (Verteporfin In Photodynamic Therapy). Questo studio ha coinvolto 339 pazienti affetti da degenerazione maculare legata all'età con neovascolarizzaizone subfoveale occulta e senza componente classica reclutati in 28 Centri negli USA e in Europa. I termini "occulto" e "classico" sono usati per descrivere tipi differenti di neovascolarizzazione. La terapia Fotodinamica è correntemente la terapia di scelta per le forme classiche o prevalentemente classiche e si pensava che per le forme occulte questo tipo di terapia non avesse un significativo effetto. In realtà è stato dimostrato che dopo 2 anni il 46% dei pazienti con neovascolarizzazione occulta perdeva meno di 3 linee di visione pari circa 15 lettere (perdita visiva moderata) se paragonati al 33% del gruppo di controllo che riceveva solo placebo (soluzione fisiologica). La differenza del 13% tra il gruppo dei trattati rispetto al grupppo placebo è statisticamente significativa ed è decisamente più alta del 4% di differenza visto a 1 anno, questo spiega lo scetticismo che molti oculisti specialisti in questo campo avevavno quando si trovavano di fronte a forme di neovascolarizzazione occulta.
Se invece si analizza la perdita visiva grave, il 70% dei pazienti trattati con terapia fotodinamica perdeva meno di 6 linee di visione, pari circa a 30 lettere rispetto al 53% dei pazienti trattati con placebo, una differenza del 17%. Anche questa volta i risultati sono decisamente più confortanti di quelli ottenuti a 1 anno dove la differenza si attestatava all'8%.

Sempre nel VIP Study sono stati altro studio sempre inclusi anche 120 pazienti affetti da una condizione simile ma distinta chiamata neovascolarizzazione coroideale secondaria a miopia patologica. Nell'analisi preliminare fatta a 1 anno 86% dei pazienti perdeva meno di 3 linee di visione, pari a 15 lettere, se paragonati con il 67% del gruppo placebo. La differenza in percentuale tuttavia scendeva dal 19% al 7% a 2 anni di distanza. Tuttavia, il 40% dei pazienti dimostravano un miglioramento della funzione visiva pari a una o più linee di visione rispetto al 13% del gruppo placebo. Inoltre il 12% dei pazienti trattati dimostravano un miglioramento di 3 o più linee di visione in confronto con lo 0% del gruppo placebo.

Le domande più richieste:

Come faccio a sapere se sono affetta dal tipo di degenerazione maculare che potrebbe essere trattata con la terapia fotodinamica? Solo la forma umida o essudativa di degenerazione maculare legata all'età è trattabile con la terapia fotodinamica. Inoltre, solo certi tipi di vasi capillari anormali possono essere chiusi con efficacia da questa terapia. Di conseguenza, solo lo specialista della retina è in grado di dirti con esattezza se potrai beneficiare di questo trattamento o meno.

La terapia fotodinamica sarà in grado di migliorare la mia vista? Questo trattamento si è dimostrato più efficace nel stabilizzare la visione piuttosto che migliorarla. Quasi i 2/3 dei pazienti mantengono la loro visione di partenza mentre solo il 16% la migliora.

Quali sono alcuni degli effetti indesiderati di questo trattamento? Come accennato prima solo il 2% dei pazienti è uscito dallo studio per l'insorgere di effetti indesiderati, più comunemente dovuti a reazioni vicino alla sede dell'iniezione o a transitori cali della vista e a temporanee reazioni alla luce solare.

Per quanto tempo dovrò evitare di espormi alla luce solare? E' consigliabile non esporsi alla luce solare per almeno 24 ore evitando anche lampade alogene molto intense. Se occorre, il paziente dovrà indossare indumenti con maniche lunghe, pantaloni lunghi, cappello e occhiali da sole.

Devo veramente tornare ogni tre mesi per il trattamento o un solo trattamento è sufficiente in alcuni pazienti? I risultati dello studio hanno mostrato che la maggiorparte dei pazienti riceveva tre trattamenti a intervalli di tre mesi nell'arco di un anno.

 Dove posso ottenere maggiori informazioni riguardo la terapia fotodinamica? Esiste un sito web sponsorizzato dalla Ciba Vision, http://www.visudyne.com/, che da informazioni riguardanti il farmaco e i risultati a lungo termine del trial clinico negli Stati Uniti.